As pistas a respeito de uma misteriosa organização chamada "Exército dos 12 Macacos" leva Cole a uma instituição psiquiátrica em 2015, já que um paciente possui a chave da praga que destrói o mundo. Enquanto isso, apesar dos avisos de que seu envolvimento pode mudar o curso da história, a Dra. Railly arrisca sua vida para ajudá-lo.
